Vance pályáját jogászként kezdte, a John F. Kennedy elnöksége idején csatlakozott a kormányzati apparátushoz. Lyndon B. Johnson idejében védelmi miniszter-helyettes, majd a demokraták hatalomba való visszatérésével, 1977-től Carter első külügyminisztere. A béke iránt való elkötelezettsége későbbi pályájában is markánsan megjelent, nevét viseli társszerzőként a délszláv válság rendezésére az ENSZ különmegbízottjaként kidolgozott Vance-Owen terv.

Cyrus Vance – amíg egészsége és ideje engedte – igazi úriemberként válaszolt az autogramkérő levelekre, jellegzetes betűvetése megtalálható minden 20. századi történelemmel foglalkozó gyűjteményben. Autopen aláírások külügyminiszteri korszakából ismertek.

2002-ben, hosszú betegség után, két és fél hónappal 85. születésnapja előtt hunyt el.